La enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) es una de las enfermedades hepáticas más prevalentes en el mundo y se asocia con elevadas consecuencias socioeconómicas. La EHGNA se clasifica según la presencia de esteatosis simple o hígado graso no alcohólico (HGNA) o de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Se ha descrito que factores como la resistencia a insulina o la obesidad y más recientemente el lipidoma (perfil de ácidos grasos (AG)) juegan un papel importante en la fisiopatología del EHGNA. Respecto al lipidoma, la EHGNA se caracteriza por una acumulación de AG saturados (AGS) que puede inducir lipotoxicidad y resistencia a insulina en los hepatocitos. Sin embargo, se ha prestado menos atención a especies específicas de los AGS como es el caso de los ácidos grasos de cadena ramificada (AGCR) los cuales están despertando interés dada su posible implicación en la salud y su uso como biomarcadores de ciertas enfermedades.

Realizamos un estudio caso-control en 93 pacientes con obesidad mórbida y cirugía bariátrica programada en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia) entre los años 2020 y 2021. Los pacientes se clasificaron en 3 grupos en función de la evaluación histológica de las biopsias de hígado siguiendo el sistema de clasificación SAF (Esteatosis, Actividad, Fibrosis): (i) pacientes sin EHGNA (n=27, no EHGNA); (ii) pacientes con EHGNA (n=49); y (iii) pacientes con EHNA (n=17). Los niveles de AGCRs se determinaron en muestras de suero y de biopsia hepática. Los séricos y hepáticos de AGCRs se analizaron mediante GC-MS. Además, se analizó la expresión de genes implicados en la síntesis endógena de los AGCRs en tejido hepático mediate RT-qPCR.

Nuestros análisis mostraron un aumento significativo de los niveles hepáticos de AGCRs totales y específicamente de los de iso AGCRs y anteiso AGCRs en los pacientes con EHGNA respecto a los no EHGNA. Además, se detectaron diferencias significativas en los niveles hepáticos de TriM-AGCRs entre los grupos no EHGNA y EHNA. Sin embargo, no se observaron diferencias en los niveles de AGCRs en las muestras de suero entre los grupos de estudio. Se hallaron correlaciones positivas entre las concentraciones de AGCR totales, así como de los trimetil, iso e anteiso AGCR con diferentes parámetros histopatológicos y bioquímicos relacionados con EHGNA. Además, los análisis por RT-qPCR mostraron que los niveles hepáticos de BCAT1, BCAT2 y BCKDHA, encimas implicadas en la síntesis endógena de los AGCRs, eran significativamente más elevados en pacientes con EHGNA respecto a los no EHGNA.

En este estudio, hemos demostrado por primera vez que la EHGNA se asocia con niveles significativamente mayores de AGCR hepáticos en pacientes con obesidad. Además, hemos este aumento no se refleja en los niveles séricos de AGCR. Nuestros hallazgos sugieren que los niveles de AGCR hepáticos pueden estar influenciados por alteraciones en las enzimas involucradas en el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Por lo tanto, los cambios en los niveles hepáticos de AGCR podrían estar asociados con el desarrollo, la progresión y la gravedad de la EHGNA, aunque aún quedan por dilucidar los mecanismos exactos que subyacen a dicha relación. A la vista de estos prometedores resultados, el establecimiento de colaboraciones con otros grupos del IMIB, nos permitirá identificar la posible implicación de los AGCR con otras patologías y profundizar en los mecanismos implicados.